Predicción del Transporte y Metabolismo de Fármacos a través del estado molecular de la glicoproteína P (P-gp) y la enzima citocromo CYP2C9
Alberto Alcibíades Salazar Granara1,2, Eduardo Barbosa Coelho3
1Universidad de San Martin de Porres, Facultad de Medicina Humana, Centro de Investigación de Medicina Tradicional y Farmacología, Centro de Investigación de Medicina de Altura. Avenida El Corregidor N° 1531, Las Viñas, La Molina, Lima12, Perú
2Hospital Clínicas de Ribeirão Preto, Unidad de Investigación Clínica, Departamento de Clínica Médica, Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, Universidad de São Paulo. Avenida Bandeirantes, 3900 – Vila Monte Alegre, Ribeirão Preto – SP, 14049-900, Brasil
Resumen
INTRODUCCIÓN. – La glicoproteína P (P-gp) es un transportador de membrana presente en el tracto gastrointestinal, el hígado, las vías biliares, el riñón, y la barrera hematoencefálica (BHE), su función es de bomba de eflujo, mediando la permeabilidad de los xenobióticos, de esta forma, esta proteína interviene en procesos de absorción, distribución y excreción de múltiples fármacos (ejemplo: opioides, digitálicos, antineoplásicos, entre otros). Asimismo, la predicción del transporte normal o disminuido radica en el estado molecular del gen codificante ABCB1, y la presencia de polimorfismos como el C3435T [1] [2]. Por otra parte, la mayoría de los fármacos sufren la acción de las enzimas hepáticas y son metabolizados (ejemplo: benzodiazepinas, opioides, antiácidos, AINEs, entre otros), la predicción en la cinetica de forma rápida intermedia o lenta, se debe a mutaciones en el gen codificante como el CYP2C9*2 y CYP2C9*3 [3] [4]. Las implicancias en las respuestas de transporte de fármacos y metabolismo, presenta aplicación en farmacogenómica clínica, y permite valorar posibles efectos adversos y por tanto la seguridad de la droga, como también optimizar la eficacia del fármaco, proyectando en el paciente el fármaco correcto, en el tiempo correcto y a la dosis correcta [5] [6]. OBJETIVO. – Predecir el tipo de transporte y metabolizador a través de la exploración de las mutaciones C3435T del gen ABCB1 y CYP2C9*2 y CYP2C9*3 del gen CYP2C9 en subpoblaciones peruanas, según procedencia geográfica y altitud. MATERIALES Y MÉTODOS. – Posterior a firmar el consentimiento informado, 181 individuos ingresaron al estudio. Se tomaron datos epidemiológicos y geográficos; asimismo, se obtuvo una muestra sanguínea. Se extrajo ADN mediante técnica estándar. La determinación del marcador C3435T, CYP2C9*2 y CYP2C9*3 fue mediante técnica de PCR en tiempo real. RESULTADOS. – En poblaciones peruanas, basados en la presencia de la mutación C3435T del gen ABCB1, se observó una alta frecuencia global del estado molecular P-gp disminuido de 22 % (n°=39), comprendido en un rango de 10 % (n°=1) hasta 50 % (n°=4). Respecto a la presencia de altitud, la más alta frecuencia de individuos con estado molecular P-gp disminuido se encontró en los pobladores de los Uros-Puno (50%), sin embargo, la prevalencia global de las poblaciones de altura (>2500 msnm), fue inferior a las poblaciones sin influencia de la altitud. Se observo una frecuencia global de metabolizador lento de 3.8%(n=8), intermedio 6.0%(n=11) y rápido 90.1%(n=164). Según altitud >2500 msnm, se presentó metabolizadores lentos en Arequipa (Chivay) y Apurímac (Abancay), metabolizador intermedio en Ancash (Parobamba) y metabolizador rápido en Apurímac (Andahuaylas), Arequipa (Cabanaconde), Puno (Taquile), Puno (Uros) y Puno (Amantani). CONCLUSIONES. – La procedencia geográfica y la altitud demarco diferencias en la distribución del tipo de transportador P-gp y metabolizador CYP2C9 en poblaciones peruanas, hallazgos que servirán de inicio para la implementación de la farmacogenómica clínica en el Perú.
Contenido del resumen en 30 líneas como máximo. Las referencias deben estar indicadas en el texto como [1], [2], etc.
Descriptores: Predicción, Transporte, Metabolismo, Fármacos, ABCB1, CYP2C9
Abstract
INTRODUCTION. – The glycoprotein P (P-gp) is a membrane transporter present in the gastrointestinal tract, the liver, the biliary tract, the kidney, and the blood-brain barrier (BBB), its function is efflux pump, mediating the permeability of xenobiotics, in this way, this protein intervenes in processes of absorption, distribution and excretion of multiple drugs (example: opioids, digitalis, antineoplastics, among others). Likewise, the prediction of normal or decreased transport lies in the molecular state of the ABCB1 coding gene and the presence of polymorphisms such as C3435T [1] [2]. On the other hand, most drugs suffer from the action of liver enzymes and are metabolized (eg, benzodiazepines, opioids, antacids, NSAIDs, among others), the prediction in the kinetic type of rapid, intermediate, or slow, should be to mutations in the coding gene such as CYP2C9 * 2 and CYP2C9 * 3 [3] [4]. The implications in the transport of drugs and metabolism responses, presents application in clinical pharmacogenomics, and allows to assess possible adverse effects and therefore the safety of the drug, as well as to optimize the efficacy of the drug, projecting in the patient the correct drug, in the correct time and the correct dose [5] [6]. OBJECTIVE. – Predict the type of transport and metabolizer through the exploration of the mutations C3435T of the gene ABCB1 and CYP2C9 * 2 and CYP2C9 * 3 of the CYP2C9 gene in Peruvian subpopulations, according to geographical origin and altitude. MATERIALS AND METHODS. – After signing the informed consent, 181 individuals entered the study. Epidemiological and geographic data were taken; also, a blood sample was obtained. DNA was extracted by standard technique. The determination of the marker C3435T, CYP2C9 * 2 and CYP2C9 * 3 was by real-time PCR technique. RESULTS – In Peruvian populations, based on the presence of the C3435T mutation of the ABCB1 gene, a high global frequency of the P-gp molecular state of diminished type was observed (22%, n = 39), comprised in a range of 10% ( n ° = 1) up to 50% (n ° = 4). Likewise, the presence of altitude, delimited the highest frequency of individuals with decreased P-gp molecular status, and was found in the inhabitants of the Uros-Puno (50%), however, the global prevalence of high-altitude populations ( > 2500 msnm), was lower than the populations without influence of altitude. An overall frequency of slow metabolizer of 3.8% (n = 8), intermediate 6.0% (n = 11) and rapid 90.1% (n = 164) was observed. According to altitude> 2500 msnm, slow metabolizers were present in Arequipa (Chivay) and Apurímac (Abancay), intermediate metabolizer in Ancash (Parobamba) and rapid metabolizer in Apurímac (Andahuaylas), Arequipa (Cabanaconde), Puno (Taquile), Puno (Uros) ) and Puno (Amantani). CONCLUSIONS – Geographic origin and altitude demarcate differences in the distribution of the type of transporter P-gp and CYP2C9 metabolizer in Peruvian populations, findings that will serve as the start for the implementation of clinical pharmacogenomics in Peru.
Keywords: Prediction, Transport, Metabolism, Drugs, ABCB1, CYP2C9
Referencias
[1] Dzambazovska-Trajkovska V, Nojkov J, Kartalov A, Kuzmanovska B, Spiroska T, Seljmani R, et al. Association of Single-Nucleotide Polymorhism C3435T in the ABCB1 Gene with Opioid Sensitivity in Treatment of Postoperative Pain. Pril (Makedon Akad Nauk Umet Odd Med Nauki). 2016-1;37(2-3):73-80.
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