El inhibidor de la proteína antiapoptótica MCL1 “S63846” en combinación con el inhibidor de la histona deaceltilasa “Panobinostat” exhiben un potente efecto antitumoral en mieloma múltiple
Richard Zapata Dongo1,2, Vicente Fresquet Arnau2, José A. Martínez Climent2
1 Universidad de Navarra (UNAV), Campus universitario 31009, Pamplona, España
2 Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), Av. Pío XII, 55, Pamplona, España
Resumen
El mieloma múltiple (MM) es una proliferación descontrolada de células plasmáticas malignas en médula ósea [1,2]. Actualmente se utilizan varias combinaciones de fármacos para el tratamiento del mieloma [2]. Sin embargo, la enfermedad aún es incurable, debido a ello la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas que atacan a la familia de proteínas antiapoptóticas BCL2 [3]. El papel de tales fármacos en MM sigue siendo una controversia [4,5,6]. En nuestro estudio probamos la eficacia terapéutica in vitro de tres inhibidores selectivos diferentes a BCL2 (ABT-199), MCL1 (S63845) y BCL-XL (A-1331852) solas y en combinación con Panobinostat (actualmente aprobado para MM) [2,7]. Seleccionamos seis líneas celulares (LC) representativas a tres subtipos genéticos de MM, tales como: t(11;14) CCND1, t(14;16) c-MAF y t(4;14) MMSET/FGR3. El análisis de Western Blot mostró una mayor expresión de la proteína MCL1 en 5 LC, mientras que la sexta LC mostró una expresión moderada. Por el contrario, la sobreexpresión de BCL2 o BCL-XL se observó en solo 3 y 1 LC, respectivamente. 4 LC solo fueron sensibles a S63845 (IC50< 1μM), mientras que una quinta LC mostró un IC50= 1,3 para el inhibidor S63845 y fue completamente resistente a BCL2 y BCL-XL. Una sexta LC fue sensible a los tres inhibidores. En 2 LC, Panobinostat aumentó la eficacia terapéutica de los tres inhibidores antiapoptóticos e indujo sinergia farmacológica, mientras que en una tercera LC tal sinergia terapéutica solo se observó en la selección de MCL1 con S63845. Nuestros resultados indican que las LCs de MM genéticamente heterogéneas dependen de la proteína MCL1 para la supervivencia, y sugieren que la combinación de Panobinostat con el inhibidor de MCL1 S63845 constituye una combinación terapéutica prometedora para el tratamiento de MM.
Descriptores: Mieloma múltiple, ABT199, S63845, A-1331852, Panobinostat, Sinergia terapéutica.
Abstract
Multiple myeloma (MM) is an uncontrolled proliferation of malignant plasma cells in bone marrow [1,2]. Currently several combinations of drugs are being used for the treatment of myeloma [2]. However, the disease remains incurable, which highlights the need to define new therapeutic strategies that attack the antiapoptotic BCL2 family proteins [3]. The role of such drugs in MM remains a controversy [4,6]. In our study we tested the in vitro therapeutic efficacy of three selective inhibitors to BCL2 (ABT-199), MCL1 (S63845) and BCL-XL (A-1331852) alone and in combination with Panobinostat (currently approved for MM) [2,7]. We selected six cell lines (CL) representative of three genetic subtypes of MM: t(11;14) CCND1, t(14;16) c-MAF and t (4;14) MMSET/FGR3. Western Blot analysis showed a higher expression of MCL1 protein in 5 CL, while the sixth CL showed a moderate expression. In contrast, overexpression of BCL2 or BCL-XL was observed in only 3 and 1 CL, respectively. 4 CL were only sensitive to S63845 (IC50< 1μM), while a fifth CL showed IC50= 1,3 for inhibitor S63845 and was completely resistant to BCL2 and BCL-XL. A sixth CL was sensitive to all three inhibitors. In 2 CL, Panobinostat increased the therapeutic efficacy of the three antiapoptotic inhibitors and induced pharmacological synergy, whereas in a third CL was only observed in the selection of MCL1 with S63845. Our results indicate that genetically heterogeneous MM CLs depend of MCL1 protein for survival, and suggest that the combination of Panobinostat with S63845 constitutes a promising therapeutic combination for the treatment of MM.
Keywords: Multiple myeloma, ABT199, S63845, A-1331852, Panobinostat, Synergistic therapy.
Referencias
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