El rol de un histona acetiltransferasa como un modificador de tumor sanguíneos dependientes de la señal de JAK / STAT en Drosophila

Alessandro A. Bailetti-Sáez, Abigail Anderson, Elizabeth Rodkin, Vishal Dhruva, Lenny Negron-Piñeiro, Erika Bach

Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology, New York University, School of Medicine, New York, New York, 10016, United States

Neoplasias mieloproliferativas (myeloproliferative neoplasms) son enfermedades clónales hematopoyéticas que causan proliferación excesiva de células específicas del lineaje de la mieloides. Más del 95% de los pacientes con policitemia vera, uno de los tipos de NMP, tienen una mutación puntual en el gene JAK2 (JAK^V617F), el cual genera un JAK2 constitutivamente activo que hiperactiva la señal de JAK/STAT. En Drosophila, la señal de JAK/STAT es conservada pero simplificada, con un solo JAK [Hopscotch (hop)] y un solo STAT [Stat92E]. El alelo hop^Tum-l en una mutación dominante, sensible a la temperatura del gene hop que hiperactiva la señal del JAK/STAT. Parecido a pacientes con la mutación JAK^V617F, animales con la mutación hop^Tum-l tienen un aumento dramático del número de células de la mieloides, el cual genera tumores melonoticos. El fenotipo de tumores en los animales con la mutación del hop^Tum-l depende de la señal del JAK/STAT, y la reducción de una copia de Stat92E en moscas con hop^Tum-l suprime fuertemente el agobio tumoral. Basado en la modificación dominante del agobio tumoral con la reducción de Stat92E, nosotros planteamos la hipótesis que la reducción de la dosis de genes implicados en la señal de JAK/STAT o en la hematopoyesis aumentaría o suprimiría la incidencia o el agobio de tumores en moscas con la mutación hop^Tum-l. Con la conservación evolucionaria de esta señal, nuestra pantalla de búsqueda (screen) puede identificar genes que modifican el fenotipo de hop^Tum-l y que tengan homólogos en humanos que estén involucrados en NMP. Hemos llevado a cabo una pantalla de busqueda dominante de deficiencias genéticas del brazo derecho del segundo cromosoma (2D). Hemos probado 90 deficiencias del kit de deficiencias de Bloomington, que conjunto descubre el 98.5% del eucromatina del 2D. Nosotros hemos identificado 11 deficiencias aumentadoras y 8 deficiencias supervisas. Una de las deficiencias que descubre el gene Enhancer of Polycomb [E(Pc)] significativamente aumenta el agobio de tumores y la letalidad en larva y pupa en animales con la mutación del hop^Tum-l. Este aumento fue recapitulado con heterocigotos de alelos de E(Pc). Para probar si E(Pc) tiene un rol en el desarrollo de células de la sangre, nosotros reducimos el gene de E(Pc) en el tejido hematopoyético usando RNAi. La reducción de E(Pc) promovió la diferenciación de lamelocitos, los cuales están ausente en animales de control. Adicionalmente, láminas con sangrados de larvas con reducción de E(Pc) revelan microtumores y tumores melonicos pequeños, los cuales no se encuentran en larvas de control. E(Pc) es una proteína conservada evolucionariamente y regula la transcripción genes. Recientemente, se ha observado que E(Pc) funciona como parte del complejo Tip60, un complejo remodelación de cromatina. Reducción de Tip60 en el tejido hematopoyético promueve la formación de lamelocitos y microtumores, e incrementa significativamente el agobio de tumores en presencia de UAS-hop^Tum-l. Estamos trabajando para encontrar el mecanismo por el cual E(Pc) y Tip60 regulan la diferenciación de lamelocitos y la formación de tumores. Nuestros resultado actuales respaldan el modelo donde Drosophila salvajes usan E(Pc) para reprimir la diferenciación de lamelocitos.

Descriptores: Neoplasias mieloproliferativas, JAK2, JAK/STAT, E(Pc), Tip60