UPCH: Miércoles, 23 Marzo 2016 15:13
Neurobiólogos de la Universidad de Konstanz (Alemania) y Boston (USA) unieron esfuerzos para investigar las señales celulares que ocasionan daño cerebral. Utilizando embriones de pez cebra, los científicos liderados por el Dr. Edward Málaga-Trillo -actualmente en la Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú- descubrieron un complejo mecanismo de comunicación celular que es secuestrado por los amiloides tóxicos que causan la enfermedad de Alzheimer. El trabajo, publicado este mes en la revista Molecular Neurodegeneration, proporciona importantes pistas sobre las etapas tempranas de esta enfermedad y ofrece nuevas posibilidades para la búsqueda de sustancias terapéuticas.
Diez por ciento de la población mundial de adultos mayores sufre las devastadoras consecuencias del mal de Alzheimer, la forma más frecuente de demencia senil. Menos conocida, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob ataca el cerebro de una en un millón de personas cada año. Estos dos trastornos neurológicos tienen mucho en común: son letales, incurables y están asociados a la aparición de placas proteicas en el cerebro. Si bien muchos intentos terapéuticos están enfocados en evitar la formación de placas, los científicos ahora reconocen que las proteínas tóxicas empiezan a dañar neuronas mucho tiempo antes de formar placas. ¿Por qué entonces producimos proteínas capaces de envenenar nuestro propio cerebro? En 2009, el equipo de investigadores del Dr. Málaga-Trillo descubrió que PrP –la proteína que causa la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob- normalmente ayuda a las células a mantenerse en contacto, y que lo hace activando una enzima llamada Fyn. Tres años después, un equipo de la Universidad de Yale halló que aβ -la proteína que desencadena la enfermedad de Alzheimer- sobrecarga la transmisión nerviosa al estimular a PrP y Fyn en el cerebro.
En su nuevo estudio, el Dr. Málaga-Trillo y sus colegas utilizaron embriones de pez cebra genéticamente modificados, con el fin develar nuevos detalles de este rompecabezas molecular. Encontraron que PrP regula finamente la actividad de Fyn y su proteína hermana Yes para controlar cuánto tiempo permanecen moléculas de adhesión, como las cadherinas, expuestas en la superficie celular. Durante el desarrollo temprano, este mecanismo mantiene la integridad del embrión mientras éste va cambiando su forma. Este fenómeno es notablemente similar a la manera en que aβ, PrP y Fyn sobreexcitan neuronas aumentando el número de neuroreceptores en sus superficies. Y efectivamente, cuando los investigadores en Konstanz administraron aβ humano patogénico a embriones de pez cebra, observaron la sobreactivación del programa de adhesión celular. Según el Dr. Málaga-Trillo, “estos experimentos sugieren que cuando el mal de Alzheimer ataca, aβ no solo sobreactiva a las neuronas sino que también las fuerza a formar contactos anormales. Y PrP controla el switch maestro que permite a las neuronas convertir señales normales en estos efectos negativos”.
La neurodegeneración es el resultado de una intrincada cadena de eventos celulares y moleculares. La identificación de dichos eventos y su rol en esta compleja red tiene importantes implicancias terapéuticas. Por ejemplo, cada una de las moléculas y vías celulares descubiertas en el pez cebra pueden ser usadas para diseñar nuevas drogas que prevengan y detengan la muerte neuronal en humanos. Por otro lado, algunas de las moléculas bajo el control de la PrP (Fyn, Yes, cadherinas) también cumplen un papel clave en el cáncer, lo cual implica que las terapias ya disponibles para pacientes de cáncer podrían ayudar al tratamiento de pacientes con signos tempranos de enfermedades priónicas o de Alzheimer.
El proyecto fue financiado por la Fundación Alemana para la Ciencia (DFG) y los Institutos Nacionales de Salud (NIH). El laboratorio del Dr. Málaga-Trillo se trasladó recientemente a la Universidad Peruana Cayetano Heredia en Lima, Perú, donde continuará sus investigaciones sobre enfermedades del cerebro en colaboración con colegas y estudiantes de Konstanz.
Artículo original:
Sempou E, Biasini E, Pinzon-Olejua A, Harris DA, Málaga-Trillo E (2016) Activation of zebrafish Src family kinases by the prion protein is an amyloid-beta-sensitive signal that prevents the endocytosis and degradation of E-cadherin/beta-catenin complexes in vivo. Mol Neurodegener 11: 18
http://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-016-0076-5