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De las proteínas prión del pez cebra al mal de Alzheimer: el rol del tráfico de proteínas mediado por SFKs en la neurodegeneración
Edward Málaga-Trillo
Department of Biology, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Av. Honorio Delgado 430. S.M.P., Lima, Perú
Durante la etapa inicial de los males priónicos y de Alzheimer, proteínas mal plegadas inducen neurodegeneración al interactuar con las proteína prion (PrPC) sobre la superficie de las neuronas.
Un componente esencial de este fenómeno es la capacidad de PrPC de gatillar señales intracelulares. Utilizando enfoques genéticos, bioquímicos y biológico celulares, descubrimos previamente que la PrP regula la adhesión celular embrionaria al modular la expresión de uniones adherens en la superficie celular. Nuestros análisis de ganancia y pérdida de función de PrP revelaron que PrP bloquea la endocitosis de E-cadherina via las kinasas Fyn y Yes, miembros de la familia Src (SFK).
Mediante la expresión de mutantes de deleción de PrP en embriones de pez cebra demostramos que esta actividad evolutivamente conservada de la PrP subyace la neurotoxicidad observada en modelos de ratón de enfermedades priónicas.
Notablemente, encontramos que la vía PrP-Fyn/Yes-E-cadherina se activa en células embrionarias de pez cebra tratadas con oligómeros de aβ humanos, de acuerdo con el concepto de que los oligómeros aβ requieren PrP y Fyn para bloquear la endocitosis del receptor NMDA y desencadenar daño sináptico. Basado en estos datos, propusimos que la señalización por SFKs contribuye a la neurodegeneración priónica y de Alzheimer al controlar la expresión en la superficie celular de importantes proteínas neuronales como moléculas de adhesión y neuroreceptores.
Nuestros análisis en embriones GFP-transgénicos de pez cebra demuestran los efectos concurrentes de la pérdida de función de PrP y tratamientos con Aβ (via microinyección cerebro ventricular) sobre la señalización mediada por SFKs, distribución de neuroreceptores y el desarrollo de neuronas sensoriales y motoras. Estos incluyen la implementación de ensayos automatizados de conducta locomotriz para evaluar la relevancia neurofisiológica de nuestros resultados. Nuestros hallazgos resaltan la utilidad del modelo del pez cebra para desentrañar la base mecanística de la neurodegeneración y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.